Ab 1281 ließ Fürst Waldemar von Rostock südlich des heutigen Altkalen anstelle eines slawischen Dörfchens eine neue Stadt errichten – die Geburtsstunde des heutigen Neukalen. Der Fürst schlug dabei zwei Fliegen mit einer Klappe: Der bislang hier befindliche heidnische Tempel wich einer christlichen Siedlung mit Kirche, und der wirtschaftlich und strategisch wichtige Übergang über die Peene wurde gesichert.

Aus dem bisherigen Kalen wurde Alt-Kalen, und Neukalen entwickelte sich rasch zu einer prosperierenden Landstadt. Das fast kreisrunde Zentrum weist mit seinem gitterförmigen Straßennetz die typische Struktur der mecklenburgischen Planstädte des 13. und 14. Jahrhunderts auf. Bis 1756 war Neukalen Sitz des Burgvogts bzw. Amtsmanns, und die örtlichen Leinweber zählten zu den überregional angesehenen Vertretern ihrer Zunft und standen in Verbindung mit ihren Kollegen in Rostock, Lübeck und Hamburg. Eine Wassermühle tat über Jahrhunderte ihren Dienst und wurde 1759 durch Windmühlen ersetzt; es gab Fischer, Schneider, Schuster, Bäcker und Schmiede. In den Jahrzehnten um 1900 hielt wie in vielen Landstädten die Moderne Einzug; es entstanden u. a. Post, Molkerei und Gaswerk, und es erfolgte der bis 1996 bestehende Anschluss ans Bahnnetz

Die strategisch gute Lage und die Peene-Querung brachten jedoch nicht nur Wohlstand, sondern machten Neukalen auch immer wieder zum Durchmarschort verschiedenster Kriegsheere. Plünderungen und Verwüstungen zogen sich deshalb ebenso durch die Stadtgeschichte wie große Stadtbrände.

Heute ist der Dank der umgebenden Seen und Wälder sowie der Peene der Tourismus der wichtigste Wirtschaftszweig.