Bis 1670 dauerten die Arbeiten am Güstrower Schloss, geplant wurden sie der Mode entsprechend im Renaissance-Stil durch den schlesischen Architekten Franz Parr, den international renommierten Niederländer Philipp Brandin und den ebenfalls aus den Niederlanden stammenden Charles Philippe Dieussart. Letzterer entwarf auch die Schlossbrücke und das frühbarocke Torhaus.

Die Geschicke des Schlosses waren naturgemäß eng mit der Geschichte des Mecklenburger Fürstenhauses verbunden. So residierte zwischen 1628 und 1630 der Kaiserliche Generalissimus Wallenstein nach seinem Sieg über die mit Mecklenburg verbündeten Dänen in Güstrow; 1631 konnte der geflohene Herzog Johann Albrecht zurückkehren. Nach dem Aussterben der Fürstenlinie Mecklenburg-Güstrow fiel das Schloss 1695 an die in Schwerin residierende Linie und wurde nur noch sporadisch genutzt, so als Wohnsitz der fürstlichen Mätressen. 1795 wurde der nördliche Schlossflügel wegen Baufälligkeit abgerissen und es begann der endgültige Abstieg des einst prächtigen Baus: Nutzung als Kriegslazarett (1800), als Zwangsarbeitshaus mit 200 bis 600 Insassen (1817 bis 1945) und als Altenheim (bis 1963). Trotzdem bleiben etliche kostbare Ausstattungen erhalten, so der Festsaal mit dem 1570 entstandenen Rotwildfries und die mit Jagdszenen geschmückte Stuckdecke aus der Zeit um 1620.

1963 begannen die bis 1978 dauernden Restaurierungsarbeiten, seit 1972 wird der Bau museal genutzt. Inzwischen sind neuerlich mehrjährige Sanierungsarbeiten notwendig, die zum Jahreswechsel 2019/20 starten und eine Schließung des Museums mit sich bringen. Stattdessen wird es kleine Sonderausstellung in der Großen Hofstube im Erdgeschoss geben, die das Schloss selbst zum Thema hat.

Begehbar bleibt jedoch der große Schlossgarten südlich des Gebäudes, der seinen Ursprung in den Jahren um 1570 hat. Er beeindruckt bereits wieder mit seinen ursprünglichen Formen.